Film ini bercerita tentang Gru (Steve Carrell) tidak kini tak lagi penjahat, karena menyelamatkan tiga putri Margo (Miranda Cosgrove), Edith (Dana Gaier), dan Agnes (Elsie Fisher) dari penjahat jahat di Despicable Me. Tapi tenang saja dan hidup barunya seakan tak terduga ketika ia direkrut oleh Lucy Wilde (Kristen Wig) dan Silas Ramsbottom (Steve Coogan dan dibawa ke markas besar Liga Anti-Villain, masyarakat yang didedikasikan untuk memerangi kejahatan di dunia skala.

Dia menemukan bahwa ada penjahat baru yang disebut Eduardo (Benjamin Bratt) di lepas dan karena Gru dulunya penjahat dirinya dan tahu bagaimana mereka berpikir, Silas (yang adalah kepala Liga), menginginkan Gru untuk membantu mereka melawan Eduardo . dengan bantuan asisten Gru, Dr Nefario (Russell Brand), antek-anteknya, dan Margo, Edith, dan Agnes, bisa Gru melawan Eduardo dan menyelamatkan dunia?

Film ini menceritakan petualangan baru yang menghadirkan kembalinya Gru (Steve Carell), para putri ciliknya yaitu Edith, Agnes dan Margo serta para minion yang lucu dan konyol. Aktris cantik Kristen Wiig juga ikut ambil peran dalam mengisi suara tokoh Lucy Wilde, Agen baru dari Liga Anti-Kejahatan (AVL) yang menjadi rekan kerja Gru dalam misi menghadapi penjahat baru ini.

Film ini memang merupakan film sekuel atau film kedua dari Despicable Me. Dalam sekuel ini, Liga Anti-Kejahatan (AVL) meminta bantuan Gru saat mereka menghadapi penjahat baru, Eduardo (Al Pacino) yang menyamar menjadi seorang pemilik sebuah toko makanan. Eduardo dengan sebuah organisasi rahasianya yang bermarkas di bawah laut bermaksud jahat pada Gru. Lewat salah seorang agennya, mereka menculik Gru dan dua minion miliknya.

Dengan tambahan karakter-karakter baru, efek versi 3D, serta adegan-adegan konyol dan lucu dari para minion, tentu menambah daya tarik film animasi ini. Seperti film sebelumnya, film Despicable Me memang selalu menampilkan aksi-aksi jenaka. Film ini pun menjadi film yang cukup laris ditonton oleh banyak anak-anak, bahkan pemainan atau gamenya sangat laris didownload oleh banyak orang.